Taħt il-mikroskopju: APIs qawwija ħafna u tagħbijiet tossiċi

Dr William Sanders jiddiskuti x-xejriet fl-iżvilupp u l-manifattura ta ’ingredjenti farmaċewtiċi attivi potenti ħafna (HPAPIs) u tagħbijiet tossiċi għal konjugati ta’ mediċini ta ’antikorpi (ADCs).

Kif bidliet reċenti fl-industrija farmaċewtika affettwaw l-organizzazzjonijiet tal-manifattura tal-kuntratti (CMOs), speċifikament fir-rigward tal-HPAPIs?

Fl-aħħar 15-il sena, kien hemm bidla sinifikanti biex tiffoka fuq terapewtiċi kontra l-kanċer. Bħala riżultat, il-proporzjon ta 'HPAPIs u ADCs fil-pipelines rispettivi tal-biċċa l-kbira tal-kumpaniji farmaċewtiċi żdied b'mod drammatiku. Din iż-żieda fil-pipeline kliniku ta 'HPAPIs u ADCs biddlet it-talbiet fuq imsieħba tal-manifattura b'kuntratt u żiedet il-ħtieġa għal kapaċitajiet ta' maniġġar b'saħħithom. Ir-riżultat huwa nuqqas globali ta 'kapaċità ta' produzzjoni, ħinijiet itwal ta 'tmexxija għall-bidu tal-proġett u dewmien itwal fil-progressjoni ta' kandidati tad-droga permezz tal-pipeline kliniku.

Fehim fl-industrija kollha tat-tossikoloġija ta 'materjali potenti ħafna żdied b'mod esponenzjali hekk kif il-pipeline kliniku kiber. L-akkwist u l-analiżi ta ’spettru usa’ ta ’dejta tossikoloġika wasslu għal assenjazzjoni aktar stretta ta’ limiti ta ’espożizzjoni u implimentazzjoni ta’ prattiċi ta ’iġjene industrijali aktar stretti mfassla biex itejbu s-sigurtà tal-ħaddiema. Il-kombinazzjoni ta 'numru akbar ta' HPAPIs, fehim aktar bir-reqqa tat-tossiċità u kapaċità limitata biex jimmaniġġaw komposti qawwija ħafna fl-industrija tas-CMO qed tenfasizza l-limiti tas-CMOs biex jissodisfaw l-aspettattivi tal-provvista tal-klijenti farmaċewtiċi tagħhom.

Bħala riżultat kif tinbidel il-filosofija tal-iżvilupp tal-proċess?

Il-kimika tal-proċess innifisha ma tinbidilx minħabba l-qawwa tal-komposti li qed jiġu investigati. L-ottimizzazzjoni tar-reazzjoni, l-evalwazzjoni tal-parametri kritiċi tal-proċess u l-istudji tar-robustezza tal-proċess huma rilevanti irrispettivament mill-potenza komposta. Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, HPAPIs kummerċjali u ADCs jeħtieġu kwantitajiet relattivament żgħar ta 'API bl-ogħla domanda. Din ir-realtà tiftaħ varjetà ta 'tekniki ta' pproċessar tipikament meqjusa inkompatibbli (eż., Purifikazzjoni kromatografika tal-kolonna) mal-produzzjoni kummerċjali ta 'APIs aktar tradizzjonali u inqas qawwija. Filwaqt li r-rekwiżiti tal-iżvilupp kimiku tal-HPAPIs jistgħu jkunu simili għal jew saħansitra inqas restrittivi mill-APIs tradizzjonali, fehim intimu tat-tekniki tal-produzzjoni tas-sistema magħluqa u t-teknoloġiji tal-konteniment huwa essenzjali għall-manifattura tal-HPAPIs. Id-disinn tal-faċilità, it-teknoloġiji tal-iżolament u l-prattiki ġenerali tal-produzzjoni jistgħu jkunu aktar restrittivi fir-rigward tal-proċeduri tal-immaniġġjar meta mqabbla ma 'dawk impjegati fil-manifattura tipika tal-API. Kunsiderazzjoni bir-reqqa tal-fluss ta 'materjal u tagħmir għandha tkun parti integrali mill-fażi ta' żvilupp u inkorporata fil-pjan ta 'produzzjoni. Barra minn hekk, evalwazzjoni kontinwa ta 'teknoloġiji u tekniki ġodda ta' trażżin matul il-fażi ta 'żvilupp hija kritika għas-suċċess.

Liema teknoloġiji ewlenin huma importanti għall-manifattura tal-HPAPI?

Id-disinn tal-iżolatur, id-disinn tal-laboratorju u l-prattiki tal-konteniment huma kritiċi għall-manifattura sikura tal-HPAPIs. Fl-aħħar tas-seklu 20, il-kapaċitajiet ta 'trażżin kienu limitati ħafna fl-industrija tas-CMO u l-prattiki komuni użati f'dak iż-żmien ġew imtejba biex ikun fihom komposti bbażati fuq il-valutazzjonijiet tossikoloġiċi li qed jevolvu. L-evoluzzjoni tat-teknoloġija u l-għarfien tejbu b'mod drammatiku s-sikurezza tal-ħaddiema, iżda din tiġi flimkien ma 'żieda korrispondenti fl-ispiża tad-disinn, kostruzzjoni u operazzjoni tal-faċilità. Fil-bidu tas-snin 2000, porzjon żgħir biss mis-SAFC ta 'Merck ©® il-portafoll kien jikkonsisti f'HPAPIs jew tagħbijiet ta 'użu tossiċi. Illum, sehem sinifikanti mis-SAFC ta 'Merck ©® portafoll jeħtieġ konteniment HPAPI. Din ix-xejra hija ġeneralment applikabbli għall-industrija, u tirriżulta f'investimenti sinifikanti fl-aġġornamenti tal-faċilità meħtieġa għall-manifatturi tal-kuntratt li jfittxu li jikkompetu fl-ispazju HPAPI. Filwaqt li l-adattament ta ’tekniki ta’ pproċessar tradizzjonali biex jimmassimizza t-trażżin huma fokus ewlieni fil-manifattura tal-HPAPI, teknoloġiji ġodda bħall-manifattura tal-fluss kontinwu (CFM) huma promettenti ħafna, fejn sistemi magħluqa jistgħu jintużaw biex itejbu l-prattiċi tradizzjonali tat-trażżin. CFM huwa attraenti ħafna għall-produzzjoni tal-HPAPI u jagħti wegħda tremenda għalih
żviluppaw proċessi kimiċi ta 'esperjenza u gruppi ta' inġinerija biex jiddisinjaw proċessi futuri li huma aktar siguri u aktar effiċjenti.

X'implikazzjonijiet oħra ta 'tossiċitajiet akbar u aktar enfasi fuq prattiċi ta' iġjene industrijali huma importanti biex jiġu rikonoxxuti?

L-iktar implikazzjoni sinifikanti hija li l-operazzjonijiet tal-unità HPAPI jieħdu aktar żmien. Ħafna operazzjonijiet ta 'sistema magħluqa huma restrittivi u jżidu l-ħin meħtieġ meta mqabbel ma' operazzjonijiet ta 'unità storika. Fl-aħħar mill-aħħar, dan jista 'jwassal għal proċessi ta' manifattura aktar għoljin. Irrispettivament, is-sikurezza tal-ħaddiema dejjem teħtieġ konsiderazzjoni u ġustifikazzjoni akbar tal-ispejjeż. Il-klijenti tal-farma għandhom ikunu konxji mill-possibbiltà ta ’żminijiet itwal ta’ ċomb għal sustanza tad-droga HPAPI u tagħbijiet ta ’l-ADC. Fl-aħħar, il-wegħda ta 'dawn it-terapewtiċi l-ġodda, l-effikaċja miżjuda, is-sigurtà u riżultati aħjar tal-pazjent taqbeż kwalunkwe spiża żejda derivata mill-iżgurar tas-sigurtà ta' dawk inkarigati li jipproduċu l-aktar mediċini promettenti tal-futur.

Dr William Sanders

Will huwa d-Direttur tal-Iżvilupp tal-Proċess fil-Madison ta 'Millipore Sigma, WI SAFC® faċilità u kien direttament involut fl-iżvilupp ta 'varjetà ta' HPAPIs ta 'molekula żgħira kummerċjali u tagħbijiet tossiċi għall-ADCs. Huwa kimiku organiku sintetiku bit-taħriġ u għandu PhD mill-Università ta ’Wisconsin. Huwa għandu aktar minn 20 sena esperjenza kemm fil-kimika mediċinali kif ukoll fil-kimika tal-proċess, bl-aħħar 14-il sena qattgħu f’MilliporeSigma f’Madison, WI u Gillingham, ir-Renju Unit. L-interessi attwali tiegħu jinkludu l-implimentazzjoni ta 'pjattaforma ta' żvilupp awtomatizzat, PAT u soluzzjonijiet komprensivi għall-immaniġġjar tad-dejta fl-iżvilupp tal-proċess.